Autolus Therapeutics plc (Autolus) ist ein biopharmazeutisches Unternehmen, das neuartige programmierbare T-Zelltherapien der nächsten Generation für die Behandlung von Krebs und Autoimmunerkrankungen entwickelt.
Mithilfe der breiten Palette an firmeneigenen und modularen T-Zell-Programmiertechnologien entwickelt das Unternehmen präzise zielgerichtete, kontrollierte und hochaktive T-Zelltherapien, die darauf ausgelegt sind, Zielzellen besser zu erkennen, deren Abwehrmechanismen zu durchbrechen...
Autolus Therapeutics plc (Autolus) ist ein biopharmazeutisches Unternehmen, das neuartige programmierbare T-Zelltherapien der nächsten Generation für die Behandlung von Krebs und Autoimmunerkrankungen entwickelt.
Mithilfe der breiten Palette an firmeneigenen und modularen T-Zell-Programmiertechnologien entwickelt das Unternehmen präzise zielgerichtete, kontrollierte und hochaktive T-Zelltherapien, die darauf ausgelegt sind, Zielzellen besser zu erkennen, deren Abwehrmechanismen zu durchbrechen und diese Zellen anzugreifen und zu eliminieren. Die programmierbaren T-Zelltherapien des Unternehmens haben das Potenzial, erstklassig zu sein und den Patienten erhebliche Vorteile gegenüber dem bestehenden Standard der Behandlung zu bieten, einschließlich des Potenzials zur Heilung bei einigen Patienten.
Die T-Zell-Programmiertechnologien des Unternehmens ermöglichen es dem Unternehmen, seine Therapien auf die spezifische Krankheit auszurichten, die das Unternehmen anvisiert, und neue Programmiermodule in die T-Zellen eines Patienten einzuführen, um diesen T-Zellen verbesserte Eigenschaften zu verleihen, um Zielzellen besser zu erkennen und grundlegende Abwehrmechanismen von Krankheiten zu überwinden. Insbesondere Krebszellen gedeihen auf ihrer Fähigkeit, T-Zellen abzuwehren, indem sie der Erkennung durch T-Zellen entgehen und andere Abwehrmechanismen wie Checkpoint-Inhibition etablieren und ein feindliches Mikroumfeld schaffen. Die Führungsposition des Unternehmens in den T-Zell-Programmiertechnologien wird dem Unternehmen einen Wettbewerbsvorteil verschaffen, während das Unternehmen darauf abzielt, zukünftige Generationen von T-Zelltherapien zu entwickeln, die sowohl hämatologische Krebserkrankungen, feste Tumoren als auch Autoimmunerkrankungen ansprechen, einschließlich potenzieller Produkte, die ein Verträglichkeitsprofil aufweisen, das sie für den Einsatz in ambulanten Einrichtungen geeignet macht.
Das klinische Entwicklungsportfolio des Unternehmens umfasst fünf Programme, die in acht hämatologischen und soliden Tumorindikationen sowie einer Autoimmunindikation entwickelt werden.
Die klinischen Programme des Unternehmens sind:
Obe-cel (AUTO1)
Obe-cel (obecabtagene autoleucel) ist eine CD19-zielgerichtete programmierbare T-Zell-Untersuchungstherapie mit einem CD19-Binder, der darauf abzielt, die Wirksamkeit und Sicherheitsprofile im Vergleich zu anderen CD19-CAR-T-Therapien zu verbessern.
Das Unternehmen startete die FELIX-Studie, eine Phase-1b/2-Klinische Studie von obe-cel zur Behandlung von erwachsenen r/r B-Akuter Lymphoblastischer Leukämie ('ALL'), im Jahr 2020. Diese Studie soll als Registrierungsstudie dienen und die behördliche Zulassung unterstützen. Im November 2023 reichte das Unternehmen einen Antrag auf biologische Zulassung ('BLA') bei der US-amerikanischen FDA für obe-cel zur Behandlung von Patienten mit r/r erwachsener B-ALL ein. Im Januar 2024 benachrichtigte die FDA das Unternehmen, dass sie den BLA-Antrag zur Überprüfung angenommen hat und im Rahmen des Prescription Drug User Fee Act ('PDUFA') einen Zielaktionstermin für den 16. November 2024 festgelegt hat. Die BLA-Einreichung basiert auf Daten aus der Phase-2-Kohorte der FELIX-Studie. Die Daten wurden auf dem Jahrestreffen der American Society of Clinical Oncology ('ASCO') im Juni 2023 präsentiert, mit aktualisierten Daten, die auf dem Jahrestreffen der American Society for Hematology ('ASH') im Dezember 2023 präsentiert wurden.
Mit dem Stichtag vom 13. September 2023 stammten die auf dem ASH 2023-Treffen präsentierten Daten aus einer kombinierten Analyse der Daten aller Patienten in allen Kohorten der FELIX-Phase-1b/2-Studie (morphologische Erkrankung, minimale Resterkrankung ('MRD'), isolierte extramedulläre Erkrankung ('EMD')) (n=127, mediane Nachbeobachtungszeit von der ersten obe-cel-Infusion bis zum Datenstichtag von 16,6 Monaten). Die mittlere Zeit von der Venenpunktion bis zur Freigabe betrug 22 Tage. Bei allen Patienten führte die Behandlung mit obe-cel zu einer hohen Ansprechrate mit einer kompletten Remission ('CR')/kompletten Remission mit unvollständiger Erholung ('CRi') von 78% bei auswertbaren Patienten. Darüber hinaus zeigte obe-cel ein günstiges Sicherheitsprofil; Grad =3 Zytokinfreisetzungssyndrom ('CRS') betrug 2% und Grad =3 immunvermittelter zellassoziierter Neurotoxizitätssyndrom ('ICANS') betrug 7%, wobei die schwerwiegendsten Fälle von Immuntoxizität bei Patienten mit hoher leukämischer Belastung im Knochenmark ('BM') auftraten. Die ereignisfreie Überlebensschätzung ('EFS') nach 12 Monaten betrug bei allen Patienten 50%, wobei nur 17% der Ansprechenden eine Stammzelltransplantation während der Remission durchführten. Zellkinetikdaten zeigen eine hohe Expansion und langfristige Persistenz von CAR-T-Zellen bei den meisten Ansprechenden.
In Zusammenarbeit mit dem University College London ('UCL') werden erwachsene Patienten mit r/r, B-ALL, die mit obe-cel behandelt wurden, weiterhin im Rahmen der Phase-1-ALLCAR19-Studie überwacht. Eine kombinierte Analyse von Langzeitnachbeobachtungsdaten aus ALLCAR19 und FELIX Phase-1b-Studien wurde auf dem ASH 2023-Treffen präsentiert. Daten aus der kombinierten Analyse von r/r-ALL-Patienten (n=36), die mit obe-cel in den ALLCAR19- und FELIX-1b-Studien behandelt wurden, zeigen hohe Remissionsraten von 81% (29/36). Nach einer medianen Nachbeobachtung von 3 Jahren und ohne nachfolgende Transplantation setzen 41% der Patienten die CR fort. Die geschätzte EFS-Rate unter Zensurierung von nachfolgender Transplantation oder neuer Behandlung betrug nach 36 Monaten 45%; alle Patienten in anhaltender Remission waren bei der letzten Bewertung MRD-negativ, und die mittlere Dauer der Reaktion wurde nicht erreicht.
Die Patienten werden weiterhin in die Phase-1-ALLCAR19-Verlängerungsstudie aufgenommen. Die auf dem ASH-Treffen 2023 präsentierten Daten zeigten das potenziell erstklassige Profil von obe-cel, gestützt auf die beobachteten Daten bei anderen B-Zell-Malignitäten, mit anhaltend hohen Niveaus an dauerhafter Remission in Verbindung mit einem günstigen Verträglichkeitsprofil bei Patienten mit diffus großzelligem B-Zell-Lymphom ('DLBCL'), Mantelzelllymphom ('MCL'), follikulärem Lymphom ('FL') und chronischer lymphatischer Leukämie ('CLL').
Darüber hinaus wird obe-cel in einer explorativen Phase-1-Klinischen Studie namens CAROUSEL zur Behandlung des primären zentralen Nervensystemlymphoms ('PCNSL') untersucht. UCL präsentierte erste Daten auf dem 27. Kongress der Europäischen Hämatologie-Gesellschaft ('EHA') im Jahr 2022, und die Daten werden derzeit für die Veröffentlichung vorbereitet. Das Unternehmen hat auch zwei Phase-1-Studien initiiert, eine bei pädiatrischer B-ALL und B-NHL und eine bei systemischem Lupus erythematodes ('SLE').
AUTO1/22
In Zusammenarbeit mit UCL startete das Unternehmen im vierten Quartal 2020 eine Phase-1-Klinische Studie bei pädiatrischen Patienten mit dem nächsten Produktkandidaten des Unternehmens, AUTO1/22, in r/r B-ALL mit dem akademischen Partner des Unternehmens an der UCL. AUTO1/22 ist ein Dual-Targeting-CAR-T, das auf dem obe-cel-Ansatz aufbaut und den gleichen CD19-CAR verwendet, neben einem neuartigen CD22-CAR, der darauf abzielt, das Risiko eines Antigen-negativen Rückfalls der Krankheit zu reduzieren. In einer Veröffentlichung im Fachmagazin Blood im Oktober 2023 präsentierte das Unternehmen Daten, die ein hohes Maß an Aktivität zeigten, mit 83% der Patienten (10 von 12 evaluierten Patienten), die eine MRD-negative komplette Remission erlebten, und ein günstiges Verträglichkeitsprofil in einer sehr herausfordernden Patientenpopulation. Die behandelten Patienten waren hochriskant, mit 4 Patienten, die zuvor eine CD19-CAR-Therapie versagt hatten, 3 Patienten mit einem CD19-negativen Krankheitskomponenten, 3 Patienten mit nicht-zentralnervösen EMD und 6 Patienten, die zuvor Blinatumomab erhalten hatten. Von den 10 ansprechenden Patienten hatten 5 einen Auftreten von MRD (2) oder echten Rückfall (3) mit CD19- und CD22-expressierender Krankheit, die mit dem Verlust der CAR-T-Zell-Persistenz verbunden war. Es gab keine Fälle von Rückfall aufgrund eines Antigen-negativen Ausbruchs, bei einer medianen Nachbeobachtung von 8,7 Monaten. Die Gesamtüberlebensrate betrug 75% nach 6 und 12 Monaten. Die EFS nach 6 und 12 Monaten betrug jeweils 75% und 60%.
AUTO4
Eine programmierbare T-Zell-Untersuchungstherapie zur Behandlung des peripheren T-Zell-Lymphoms, die auf TRBC1 abzielt. Die einzigartige Ausrichtung auf TRBC1 eröffnet einen neuen therapeutischen Ansatz. Das präklinische Studienpaket deutete auf selektive Bindung und antitumorale Aktivität von TRBC1- und TRBC2-CARs in vitro und in vivo hin. Die Daten wurden auf der International Conference on Malignant Lymphoma ('ICML') im Juni 2023 der LibrA T1 Phase-1/2-Studie präsentiert. Zum Stichtag vom 28. April 2023 waren 19 Patienten in die Studie aufgenommen und 13 wurden behandelt. Unter Verwendung des Herstellungsprozesses A wurden 10 Patienten behandelt. Unter Verwendung des Herstellungsprozesses B wurden 3 zusätzliche Patienten behandelt. Von den 13 mit AUTO4 behandelten Patienten wurde die Behandlung gut vertragen, ohne dosislimitierende Toxizitäten. Anhaltende Reaktionen nach 15 und 18 Monaten nach der höchsten getesteten Dosis (450x106) sind vielversprechend. Das Vorhandensein von CAR-T-Zellen in den Lymphknoten der Patienten deutet auf eine schnelle Anlagerung der CAR-T-Zellen am Tumorstätte hin, obwohl sie im Blut fehlen. Efficacy-Daten aus Prozess B wurden nicht bereitgestellt, da die mittlere Nachbeobachtungszeit weniger als 3 Monate beträgt.
AUTO6NG
Eine programmierbare T-Zell-Untersuchungstherapie, die auf GD2 abzielt und zur Behandlung des Neuroblastoms entwickelt wird, wobei ein neuer Binder entworfen wurde, um die On-Target-, Off-Tumor-Toxizität zu minimieren, humanisiert, um die Immunogenität zu reduzieren, einschließlich des RQR8-Sicherheitsschalters. Ergebnisse aus einer Phase-1-Klinischen Studie mit AUTO6 wurden im November 2020 veröffentlicht und belegen, dass AUTO6 klinische Aktivität in diesem soliden Tumorsetting induziert, ohne On-Target-, Off-Tumor-Toxizität zu verursachen. Das Unternehmen hat einen nächsten Produktkandidaten, AUTO6NG, entwickelt, der auf diesem Ansatz aufbaut und das gleiche GD2-CAR neben zusätzlichen Programmiermodulen zur Verbesserung der Aktivität und Persistenz einbezieht. Im Juni 2020 präsentierte das Unternehmen präklinische Daten zu AUTO6NG, darunter Daten aus einem Tumormodell bei kleinzelligem Lungenkrebs, die darauf hinweisen, dass GD2 ein attraktives Ziel für programmierbare T-Zelltherapien in dieser Indikation ist. Die MAGNETO-Phase-1-Klinische Studie von AUTO6NG bei r/r Neuroblastom wurde im Dezember 2023 initiiert.
AUTO8
Ein nächster Produktkandidat für das multiple Myelom, der zwei unabhängige CARs für die Ziele des multiplen Myeloms, BCMA und CD19, umfasst. Das Unternehmen hat ein optimiertes BCMA-CAR entwickelt, das für eine verbesserte Abtötung von Zielzellen ausgelegt ist, die BCMA in niedrigen Mengen exprimieren. Dies wurde mit einem schnell abfallenden CD19-CAR von obe-cel kombiniert. Das Design von AUTO8 hat das Potenzial, tiefe und dauerhafte Reaktionen zu induzieren und die Dauerhaftigkeit des Effekts über andere BCMA-CARs in der Entwicklung zu verlängern. Eine Phase-1-Klinische Studie von AUTO8 wurde im März 2022 mit dem akademischen Partner des Unternehmens UCL initiiert. Die MCARTY-Phase-1-Studie ist eine iterative, gestaffelte Designstudie mit zwei separaten parallelen Kohorten für den direkten Vergleich des BCMA-CAR allein und von AUTO8 (dem BCMA-CAR in Kombination mit dem CD19-CAR von obe-cel). Bis zum 13. November 2023 (Stichtag der Daten) wurden 11 Patienten mit entweder BCMA-CAR bei 50 Millionen (n=3) oder 150 Millionen (n=3) Zellen oder AUTO8 bei 50 Millionen (n=3) oder 150 Millionen (n=2) Zellen infundiert. Bei einer medianen Nachbeobachtung von 6 Monaten beobachtete das Unternehmen eine 100%ige Ansprechrate (ORR), mit 3 PR, 1 VGPR, 7 CR/sCR (alle evaluierten MRD-negativ). Zwei Patienten blieben in anhaltender sCR > 12 Monate. Keine Fälle von ICANS oder CRS = Gr 3 wurden bei allen Probanden während des Zeitraums beobachtet. Während die Persistenzdaten aus der Kohorte mit der Dual-Targeting noch unreif sind, zeigen sie eine Expansion von drei CAR-Populationen und deuten auf einen Trend zu einer erhöhten Persistenz von D8-BCMA-CAR-expressierenden T-Zellen hin. Die Studie läuft weiter und rekrutiert weiterhin Patienten.
Pipeline
Das Produktportfolio des Unternehmens basiert auf den Kernprinzipien der modularen Innovation mit proteinbasierten Zellprogrammierungen, die auf fortschrittliche Ausrichtung, pharmakologische Kontrolle und Verbesserung der Aktivität abzielen. Nach der Identifizierung eines Ziels wählt das Unternehmen die Suite der Programmiermodule aus, die für die Bekämpfung dieser bestimmten Krankheit basierend auf den neuesten klinischen Daten und den Ergebnissen der Forschung des Unternehmens geeignet sind. Die ausgewählten spezifischen Module können variieren, und nicht jeder Produktkandidat, einschließlich der Produktkandidaten des Unternehmens, enthält alle Kategorien von Modulen.
Die Programme des Unternehmens wurden hochgradig maßgeschneidert und speziell über die firmeneigenen Module entwickelt und haben das Potenzial, wirklich differenzierte Vermögenswerte zu sein, die die Einschränkungen der aktuellen Behandlungen angehen und innovative Optionen für die Patienten bieten.
Obe-cel weist ein optimiertes Engagement des CD19-Ziels auf, das darauf abzielt, seine Persistenz zu verbessern. Diese Eigenschaften können obe-cel zu einem geeigneten Kandidaten für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit ALL machen, die tendenziell weniger tolerant gegenüber schweren Toxizitäten im Vergleich zu Kindern mit ALL sind. Es gibt eine CAR-T-Zelltherapie, die für die Behandlung von erwachsenen ALL zugelassen ist. AUTO1/22 baut auf dem obe-cel-Ansatz auf und nutzt den gleichen CD19-CAR neben einem neuartigen CD22-CAR, der darauf abzielt, das Risiko eines Antigen-negativen Rückfalls der Krankheit zu reduzieren, der bei Krebs
Das Analystenkursziel zeigt auf einen Blick die Mindest-, Höchst- und Durchschnittserwartung der Analysten.
