Die Silence Therapeutics plc ist ein Biotechnologieunternehmen, das sich auf die Entdeckung und Entwicklung neuartiger Moleküle konzentriert, die kurze interferierende Ribonukleinsäure, oder siRNA, enthalten, um die Expression spezifischer Zielgene zu hemmen, von denen angenommen wird, dass sie eine Rolle bei der Pathologie von Krankheiten mit erheblichem ungedecktem medizinischem Bedarf spielen.
Die siRNA-Moleküle des Unternehmens sind darauf ausgelegt, den natürlichen Mechanismus des RNA-Inte...
Die Silence Therapeutics plc ist ein Biotechnologieunternehmen, das sich auf die Entdeckung und Entwicklung neuartiger Moleküle konzentriert, die kurze interferierende Ribonukleinsäure, oder siRNA, enthalten, um die Expression spezifischer Zielgene zu hemmen, von denen angenommen wird, dass sie eine Rolle bei der Pathologie von Krankheiten mit erheblichem ungedecktem medizinischem Bedarf spielen.
Die siRNA-Moleküle des Unternehmens sind darauf ausgelegt, den natürlichen Mechanismus des RNA-Interferenz (RNAi) zu nutzen, indem sie gezielt an Boten-RNA (mRNA)-Moleküle binden und diese abbauen, die spezifische krankheitsassoziierte Proteine in einer Zelle codieren. Durch den Abbau der Nachricht, die das krankheitsassoziierte Protein codiert, wird die Produktion dieses Proteins reduziert und sein Aktivitätsniveau gesenkt. In der RNAi-Therapeutik wird diese Reduktion der Produktion und Aktivität krankheitsassoziierten Proteins als "Gensilencing" bezeichnet. Die firmeneigene mRNAi GOLD (GalNAc Oligonukleotid-Entdeckung) Plattform besteht aus präzisionsgefertigten Produktkandidaten, die darauf ausgelegt sind, spezifische krankheitsassoziierte Gene in der Leber genau zu adressieren und "zum Schweigen zu bringen". Unter Verwendung der mRNAi GOLD-Plattform des Unternehmens hat das Unternehmen siRNA-Produktkandidaten sowohl für das interne Entwicklungsportfolio des Unternehmens als auch für auslizensierte Programme mit Drittparteien generiert. Das vollständig im Besitz des Unternehmens befindliche Portfolio konzentriert sich auf drei Therapiebereiche mit hohem ungedecktem Bedarf: Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Hämatologie und seltene Krankheiten.
Zerlasiran (SLN360) ist das vollständig im Besitz des Unternehmens befindliche siRNA, das entwickelt wurde, um die Produktion von Apolipoprotein(a), einem Schlüsselbestandteil von Lipoprotein(a) oder Lp(a), zu senken, das mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse in Verbindung gebracht wurde. Ein hoher Lp(a)-Wert ist ein genetisch bedingter kardiovaskulärer Risikofaktor, der bis zu 20 % der Weltbevölkerung betrifft und mit einem hohen Risiko für Herzinfarkt, Schlaganfall und Aortenstenose verbunden ist. Es gibt keine zugelassenen Medikamente, die selektiv den Lp(a)-Wert senken. Im Februar 2022 berichtete das Unternehmen positive Ergebnisse aus dem Teil der Einzeldosis-Eskalation des APOLLO-Phase-1-Programms, das zerlasiran bei 32 gesunden Erwachsenen mit hohem Lp(a) =150 nmol/L untersuchte. In der Einzeldosis-Studie wurde beobachtet, dass Teilnehmer in den beiden oberen zerlasiran-Einzeldosisgruppen (300 mg und 600 mg) jeweils eine Reduktion der Lp(a)-Werte um bis zu 96 % bzw. 98 % erfahren haben, und die medianen Reduktionen von bis zu 71 % bzw. 81 % ab Ausgangswert blieben nach 150 Tagen bestehen. Weitere Analysen zeigten, dass die medianen zeitlich gemittelten Lp(a)-Reduktionen über 150 Tage in den zerlasiran-Dosisgruppen von 300 mg und 600 mg jeweils über 80 % betrugen. Am Tag 365 zeigten einige Teilnehmer immer noch eine deutliche Reduktion des Lp(a)-Werts auf etwa 50 % des Ausgangswerts. Zerlasiran wurde gut vertragen und es wurden keine schwerwiegenden Sicherheitsbedenken gemeldet. Im November 2023 berichtete das Unternehmen positive Topline-Ergebnisse aus dem Teil der Mehrfachdosis-Eskalation des APOLLO-Programms bei 36 Erwachsenen mit Ausgangswerten von Lp(a) =150 nmol/L und stabiler atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung (ASCVD). In der Mehrfachdosis-Studie wurde zerlasiran (200 mg, 300 mg und 450 mg) zweimal subkutan in zwei verschiedenen Dosierintervallen verabreicht. Die Daten zeigten eine signifikante Reduktion der Lp(a)-Werte von bis zu 99 % nach 90 Tagen nach Verabreichung wiederholter Dosen. Die Lp(a)-Werte blieben bei den beiden höchsten Dosen nach 201 Tagen (Ende des Behandlungszeitraums) etwa 90 % niedriger als zu Beginn. Es wurde auch eine dosisabhängige Reduktion des LDL-Cholesterins und des Apolipoprotein B (ApoB) beobachtet. Zerlasiran wurde gut vertragen; es wurden keine klinisch relevanten Sicherheitsbedenken identifiziert. Zerlasiran wird derzeit in der vollständig rekrutierten ALPACAR-360-Phase-2-Studie bei Patienten mit Lp(a)-Werten von 125 nmol/L und hohem Risiko für ASCVD-Ereignisse untersucht. Das Unternehmen plant, die Topline-Daten nach 36 Wochen im ersten Quartal 2024 (primärer Endpunkt) und die Topline-Daten nach 48 Wochen im zweiten Quartal 2024 zu veröffentlichen. Das Unternehmen arbeitet an der Ausgestaltung seiner Phase-3-Studie zu klinischen Ergebnissen. Das Unternehmen setzt seine Bemühungen fort, globale Partnerschaftsgespräche für die zukünftige Entwicklung von Zerlasiran und für eine potenzielle zukünftige Vermarktung zu führen.
Divesiran (SLN124) ist das vollständig im Besitz des Unternehmens befindliche siRNA, das entwickelt wurde, um die Expression von TMPRSS6 in der Leber zu hemmen und Hepcidin zu erhöhen, ein Peptidhormon, das der Hauptregulator des systemischen Eisenhaushalts ist. Divesiran hat im präklinischen Bereich Potenzial bei verschiedenen hämatologischen Störungen gezeigt. Darüber hinaus hat divesiran im GEMINI-Phase-1-Test an gesunden Probanden im Mai 2021 den Wirkmechanismus nachgewiesen. In der GEMINI-Studie wurde beobachtet, dass divesiran die durchschnittliche Hepcidinmenge nach einer Einzeldosis etwa vierfach erhöhte und das Serum-Eisen um etwa 50 % reduzierte, wobei die Effekte mindestens zwei Monate lang anhielten. Die Daten wurden auf der Jahrestagung 2021 der American Society of Hematology (ASH) präsentiert und im Juli 2023 im American Journal of Hematology veröffentlicht. Divesiran wird in der SANRECO-Phase-1/2-Studie bei Patienten mit Polycythaemia vera (PV) untersucht. Divesiran hat von der FDA Fast-Track- und Orphan-Disease-Bezeichnungen für PV erhalten. Das Unternehmen plant, Daten aus dem Phase-1-Teil der Studie in der ersten Jahreshälfte 2024 zu veröffentlichen.
Das Potenzial der mRNAi GOLD-Plattform des Unternehmens wurde durch laufende Forschungs- und Entwicklungsprojekte mit führenden pharmazeutischen Unternehmen wie AstraZeneca, Mallinckrodt und Hansoh validiert. Diese Zusammenarbeiten repräsentieren gemeinsam bis zu 14 Pipeline-Programme.
Das Unternehmen strebt danach, seine mRNAi GOLD-Plattform zu maximieren, indem es sowohl das firmeneigene als auch die Partnerschafts-Pipelines vorantreibt.
Die mRNAi GOLD-Plattform des Unternehmens umfasst Elemente des GalNAc-siRNA-Toolkits des Unternehmens, die Leberzell-Targeting-Technologie des Unternehmens und den Ziel-Selektions- und Screening-Prozess des Unternehmens.
GalNAc-siRNA-Toolkit.
Die mRNAi GOLD-Plattform des Unternehmens ist ein Toolkit, das aus verschiedenen Elementen besteht, die in die doppelsträngige siRNA-Struktur des Unternehmens, bekannt als stumpf endende 19-Mer, einzeln oder in verschiedenen Kombinationen je nach individuellen siRNA-Sequenzen eingebaut werden können. Die Toolkit-Elemente umfassen Zuckermodifikationen von einem oder mehreren ausgewählten einzelnen Nukleotiden; stabilisierende Modifikationen von einem oder mehreren internukleosidischen Verbindungen in den Sense- und Antisense-Strängen; stabilisierende Modifikationen an einem oder beiden Enden der siRNA-Moleküle; und eine vielseitige Linkerchemie für die GalNAc-Ligandenkonjugation in verschiedenen Mengen und Konfigurationen.
Bei der Anwendung dieser Elemente des Toolkits des Unternehmens zielt das Unternehmen auch darauf ab, den Gesamtgehalt der Zuckermodifikationen und die Anzahl der undefinierten stereogenen Zentren im siRNA-Molekül zu reduzieren.
Leberzell-Targeting-Technologie.
Der Blutfluss und die Fenestrae, oder kleine Öffnungen in der Endothelzellschicht, führen dazu, dass eine große Menge der injizierten Dosis eines konjugierten siRNA durch die Leber strömt und die Hauptzellart der Leber erreicht, die als Hepatozyt bekannt ist. Hepatozyten sind würfelförmige Epithelzellen, die die Lebersinusoiden auskleiden. Einzelne Hepatozyten haben etwa 0,5 bis 1,0 Millionen Zelloberflächen-ASGPRs. GalNAc bindet mit hoher Affinität an ASGPRs, so dass, wenn das GalNAc-konjugierte siRNA die Hepatozyten erreicht, sie in die Zellen internalisiert werden, wo das siRNA binden und somit die Ziel-mRNA abbauen kann, was wiederum die Produktion des codierten Proteins und dessen Aktivität reduziert und somit das entsprechende Gen zum Schweigen bringt. Nur ein kleiner Teil der anfänglichen Dosis erreicht den Hepatozyten und den richtigen Zellkompartiment, aber sobald das siRNA dort ist, kann es aktiv und intakt bleiben und über mehrere Monate hinweg eine starke Wirkung auf die Ziel-mRNA ausüben. Das Unternehmen wendet die Toolkit-Elemente in der Lead-Optimierungsphase an, um Kandidaten zu identifizieren, die potent sind, eine lang anhaltende Wirkung haben und ein günstiges Sicherheitsprofil aufweisen.
Ziel-Selektions- und Screening-Prozess.
Das Unternehmen ist in der Lage, potenzielle Produktkandidaten durch einen firmeneigenen Ziel-Selektionsprozess zu identifizieren. Die Auswahl neuer Ziele umfasst eine sorgfältige Analyse von Beweisen aus der Humangenetik, der Biologie hinter einer Indikation, der Krankheitsepidemiologie und der adressierbaren Bevölkerung, dem aktuellen Stand der Versorgung und dem resultierenden medizinischen Bedarf, der kommerziellen Landschaft und dem vorgesehenen klinischen Weg.
Der Screening-Prozess des Unternehmens basiert auf einem firmeneigenen In-silico-Algorithmus, der darauf abzielt, die wirksamsten und spezifischsten siRNAs für ein bestimmtes Ziel vorherzusagen. Diese bioinformatische Funktion ist darauf ausgelegt, die In-silico-Vorhersagen kontinuierlich zu verbessern, um potenziell wirksame und sichere siRNA-Sequenzen zu finden. Die am besten bewerteten Wirkstoffkandidaten durchlaufen anschließend einen mehrstufigen Bewertungsprozess, der mehrere Runden von In-vitro-Screenings in Zelllinien und primären Hepatozyten umfasst, um die potentesten Moleküle zu identifizieren. Die Top-Kandidaten, die in vitro identifiziert wurden, werden dann auf Sicherheit und potenzielle Wirksamkeit in Tierversuchen getestet. Zu diesem Zeitpunkt im Prozess werden zusätzliche Modifikationsmuster und neue Chemien eingeführt, um die Aktivität und die Wirkungsdauer zu verbessern, während das gewünschte Sicherheitsprofil beibehalten wird. Um als Wirkstoffkandidat für klinische Studien ausgewählt zu werden, muss außerdem gezeigt werden, dass ein Molekül gut verträglich ist, keine schwerwiegenden Nebenwirkungen hervorruft und in einer Studie mit nichtmenschlichen Primaten eine starke und lang anhaltende Reduktion des Zielgens erreicht.
Zerlasiran ist ein siRNA-Molekül, das für die Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen im Zusammenhang mit erhöhtem Lp(a), einem Lipoprotein im Blut, entwickelt wurde. Verfügbare menschliche Daten bestätigen Lp(a) als einen unabhängigen Risikofaktor, der die Chancen erhöht, vorzeitige kardiovaskuläre Erkrankungen zu entwickeln, einschließlich koronarer Herzkrankheit und instabiler Angina, sowie Myokardinfarkt und ischämischer Schlaganfall. Zerlasiran wird subkutan verabreicht und hat das Potenzial, diese Erkrankungen zu reduzieren, indem es spezifisch an die mRNAs bindet, die vom LPA-Gen codiert werden, dem Gen, das Apolipoprotein(a) codiert, ein Protein, das spezifisch in Lp(a) zu finden ist. Der Wirkmechanismus von Zerlasiran schafft die Möglichkeit, diesen Produktkandidaten für mehrere Indikationen zu entwickeln, bei denen gezeigt wurde, dass Lp(a) ein kausaler, unabhängiger Risikofaktor ist.
APOLLO Phase 1 Klinisches Programm
Das APOLLO Phase 1 klinische Programm war eine globale randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Einzeldosis- und Mehrfachdosis-Studie, die die Sicherheit, Verträglichkeit, pharmakodynamische und pharmakokinetische Reaktion von Zerlasiran untersuchte, das subkutan bei gesunden Erwachsenen und ASCVD-Patienten mit hohen Lp(a)-Werten von etwa = 60 mg/dL oder = 150 nmol/L verabreicht wurde.
Im Februar 2022 berichtete das Unternehmen positive Ergebnisse aus dem Teil der Einzeldosis-Eskalation des APOLLO Phase 1 Programms bei 32 gesunden Erwachsenen mit hohem Lp(a) = 150 nmol/L. Im April 2022 wurden die Ergebnisse gleichzeitig in einer Spätpräsentation auf dem ACC Annual Meeting vorgestellt und in JAMA veröffentlicht. In der Einzeldosis-Studie wurde beobachtet, dass Teilnehmer in den beiden oberen Dosisgruppen (300 mg und 600 mg) jeweils eine Reduktion der Lp(a)-Werte um bis zu 96 % bzw. 98 % erfahren haben, und die medianen Reduktionen von bis zu 71 % bzw. 81 % ab Ausgangswert blieben nach 150 Tagen bestehen. Diejenigen, die ein Placebo erhielten, sahen keine Veränderung der Lp(a)-Werte. Weitere Wirksamkeitsmaße umfassten die Auswirkungen von Zerlasiran auf das LDL-Cholesterin und ApoB, die beide mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse in Verbindung stehen. Die höchsten Dosen von Zerlasiran reduzierten das LDL-Cholesterin und ApoB um etwa 25 %. Zerlasiran wurde gut vertragen und es wurden keine schwerwiegenden Sicherheitsbedenken gemeldet. Im November 2022 präsentierte das Unternehmen eine weitere Analyse aus der APOLLO-Studie bis zu 365 Tagen auf der Jahrestagung 2022 der American Heart Association. Die Analyse zeigte, dass die medianen zeitlich gemittelten Lp(a)-Reduktionen über 150 Tage in den Zerlasiran-Dosisgruppen von 300 mg und 600 mg über 80 % betrugen. Am Tag 365 zeigten einige Teilnehmer immer noch stark reduzierte Lp(a)-Werte von etwa 50 % im Vergleich zum Ausgangswert. Darüber hinaus zeigten die Verlängerungsdaten bis zum Tag 365 keine neuen, mit dem Medikament in Verbindung stehenden Sicherheitsbefunde.
Im November 2023 berichtete das Unternehmen positive Topline-Ergebnisse aus dem Mehrfachdosis-Teil des APOLLO-Programms bei 36 Erwachsenen mit stabiler ASCVD und hohen Lp(a)-Werten = 150 nmol/L. In der Mehrfachdosis-Studie wurde Zerlasiran (200
Das Analystenkursziel zeigt auf einen Blick die Mindest-, Höchst- und Durchschnittserwartung der Analysten.
