Fulcrum Therapeutics, Inc. fungiert als biopharmazeutisches Unternehmen in der klinischen Phase. Das Unternehmen konzentriert sich auf die Entwicklung von kleinen Molekülen, um das Leben von Patienten mit genetisch definierten seltenen Krankheiten in Bereichen mit hohem ungedecktem medizinischem Bedarf zu verbessern.
Der am weitesten fortgeschrittene klinische Kandidat des Unternehmens, Losmapimod, wird für die potenzielle Behandlung der Fazioskapulohumeralen Muskeldystrophie oder FSHD entwicke...
Fulcrum Therapeutics, Inc. fungiert als biopharmazeutisches Unternehmen in der klinischen Phase. Das Unternehmen konzentriert sich auf die Entwicklung von kleinen Molekülen, um das Leben von Patienten mit genetisch definierten seltenen Krankheiten in Bereichen mit hohem ungedecktem medizinischem Bedarf zu verbessern.
Der am weitesten fortgeschrittene klinische Kandidat des Unternehmens, Losmapimod, wird für die potenzielle Behandlung der Fazioskapulohumeralen Muskeldystrophie oder FSHD entwickelt. Ein weiterer klinischer Kandidat des Unternehmens ist Pociredir, früher bekannt als FTX-6058, der für die potenzielle Behandlung der Sichelzellenkrankheit oder SCD entwickelt wird. Das Unternehmen hat im zweiten Quartal 2022 mit REACH eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multinationale Phase-3-Studie zu Losmapimod begonnen und die Rekrutierung im September 2023 abgeschlossen. Die Studie umfasste 260 Patienten. Das Unternehmen erwartet, dass die Topline-Daten aus REACH im vierten Quartal 2024 veröffentlicht werden.
Im Januar 2023 gab das Unternehmen vorläufige Daten aus seiner Phase-1b-Klinikstudie zu Pociredir bei SCD bekannt. Das Unternehmen schloss die Rekrutierung der 6-mg- und 2-mg-Dosisgruppen ab und plant nicht, zusätzliche Teilnehmer in diesen Gruppen zu rekrutieren. Obwohl das Unternehmen mit der Rekrutierung der 12-mg-Dosisgruppe begonnen hatte, setzte die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) im Februar 2023 einen vollständigen klinischen Stopp für die Prüfpräparate für Pociredir bei SCD ein, der im August 2023 aufgehoben wurde. Die Phase-1b-Klinikstudie wird auf der 12-mg-einmal-täglich-Dosisstufe wieder aufgenommen, wobei erwartet wird, dass diese Gruppe etwa 10 Patienten einschließt, gefolgt von einer zusätzlichen Gruppe von etwa 10 Patienten auf der 20-mg-einmal-täglich-Dosisstufe. Nach dem klinischen Stopp änderte das Unternehmen das Protokoll, um die Einschluss- und Ausschlusskriterien für die Phase-1b-Klinikstudie zu überarbeiten und Patienten mit höherer Krankheitsschwere anzusprechen.
Neben der Entwicklung von Produktkandidaten hat das Unternehmen einen Ansatz zur Arzneimittelforschung entwickelt, den es systematisch einsetzt, um zelluläre Arzneimittelziele zu identifizieren und zu validieren, die potenziell die Genexpression modulieren können, um bekannte Ursachen genetisch definierter seltener Krankheiten zu behandeln. Der Entdeckungsansatz des Unternehmens führte zur Identifizierung von Losmapimod für FSHD und Pociredir für SCD sowie einer robusten Entdeckungspipeline. Mit seinen Prioritäten auf die Entwicklung und potenzielle Kommerzialisierung der beiden klinischen Vermögenswerte des Unternehmens, Losmapimod und Pociredir, und der laufenden Arbeit an seinen präklinischen Programmen in der Hämatologie und Muskelerkrankungen richtet das Unternehmen seine Strategie und Ressourcen entsprechend aus und wird bestimmte explorative Aktivitäten aus seinen Entdeckungsbemühungen zurückfahren.
Die Schlüsselelemente der Strategie des Unternehmens umfassen die rasche Entwicklung von Losmapimod zur Behandlung von FSHD; die rasche Entwicklung von Pociredir zur Behandlung von SCD; die fortgesetzte Anwendung der Entdeckungsbemühungen des Unternehmens, um sein Portfolio von Produktkandidaten für die Behandlung genetisch definierter seltener Krankheiten auszubauen; die Maximierung des kommerziellen Potenzials der Produktkandidaten des Unternehmens; und die selektive Eingehung strategischer Partnerschaften zur Maximierung des Werts des Entdeckungsansatzes und der Pipeline des Unternehmens.
Führende Produktkandidaten
Das Unternehmen hat seinen Entdeckungsansatz und Screening-Bemühungen genutzt, um Wirkstoffziele für seine führenden Produktkandidaten zu identifizieren und hat zwei Produktkandidaten in klinischen Studien.
Das Unternehmen nutzte patientenabgeleitete FSHD1-Muskelzellen, bekannt als Myotuben, und screenete sie mit seiner Bibliothek kleiner Moleküle, um Wirkstoffziele zu identifizieren, die die DUX4-Expression reduzierten. Während das Unternehmen mehrere potenzielle Wirkstoffziele identifizierte, führte die Modulation der Mehrheit der Ziele zu nachteiligen Auswirkungen auf die Gesundheit oder Differenzierung der Muskelzellen. Ein Wirkstoffziel, das das Unternehmen aus seinen Screening-Bemühungen identifizierte und bei dem es keine nachteiligen Auswirkungen auf die Zellgesundheit beobachtete, war p38alpha/beta, das in anderen Krankheiten umfassend untersucht wurde, aber bis zu den Screening-Bemühungen des Unternehmens nicht mit der DUX4-Expression oder FSHD in Verbindung gebracht wurde. Das Unternehmen bewertete mehrere kleine Moleküle-Inhibitoren von p38alpha/beta und beobachtete eine konsistente Reduktion sowohl der DUX4-Expression als auch der DUX4-getriebenen Gentranskripte bei jedem p38alpha/beta-Inhibitor. Das Unternehmen führte weitere Validierungsexperimente durch, um zu bestätigen, dass die Hemmung von p38alpha unter Verwendung genetischer Ansätze wie siRNA und CRISPR single-guide RNAs ebenfalls zu einer Reduktion der DUX4-Expression führte. Darüber hinaus veröffentlichten Forscher der Saint Louis University unabhängig voneinander die Ergebnisse einer Studie, die zu dem Schluss kam, dass Inhibitoren von p38alpha/beta, einschließlich Losmapimod, die DUX4-Expression in zellulären und tierischen FSHD-Modellen unterdrückten.
Nach der Identifizierung von p38alpha/beta als potentielles Wirkstoffziel bewertete das Unternehmen mehrere kleine Molekül-Inhibitoren von p38alpha/beta. Jeder dieser Inhibitoren war zuvor in klinischen Studien zur Behandlung verschiedener Krankheiten evaluiert worden, jedoch nie bei Muskelerkrankungen. Als Ergebnis seiner Bewertung und im Vergleich zu anderen p38alpha/beta-Inhibitoren identifizierte das Unternehmen Losmapimod als bevorzugten Entwicklungs-Kandidaten aufgrund substantieller und attraktiver präklinischer und klinischer Daten bezüglich Sicherheit, Pharmakokinetik oder PK und Zielhemmung sowie seines fortgeschrittenen Entwicklungsstadiums. Darüber hinaus beobachtete das Unternehmen in präklinischen Studien mit Losmapimod, dass die Hemmung des p38alpha/beta-Weges die DUX4-Expression und die nachgeschaltete Genexpression reduzierte. Nach der Identifizierung von Losmapimod lizenzierte das Unternehmen das Molekül von GSK, da dessen vorhandene Sicherheitsdaten und Pharmakologiegeschichte die Entwicklung erheblich beschleunigen und zukünftige regulatorische Einreichungen des Unternehmens verbessern würden.
Im Juni 2021 berichtete das Unternehmen vollständige Daten aus der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten multizentrischen internationalen Phase-2b-Klinikstudie, oder ReDUX4. Obwohl der primäre Endpunkt nicht erreicht wurde, zeigte das Unternehmen eine Verlangsamung des Krankheitsverlaufs und eine verbesserte Funktion bei FSHD-Patienten, die mit Losmapimod im Vergleich zu Placebo behandelt wurden. Im Oktober 2022 präsentierte das Unternehmen Daten über 96 Wochen aus dem offenen Verlängerungsteil von ReDUX4, die zeigten, dass Patienten, die im ursprünglichen Behandlungsarm weiterhin Losmapimod erhielten, über 96 Wochen hinweg eine Aufrechterhaltung des Effekts erlebten, gemessen am erreichbaren Arbeitsbereich oder RWS, mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert. Darüber hinaus zeigten Patienten, die nach der anfänglichen 48-wöchigen Studienphase von Placebo auf Losmapimod wechselten, eine Verbesserung und Verlangsamung des Krankheitsverlaufs, gemessen an der mittleren Veränderung des RWS gegenüber dem Ausgangswert.
Im zweiten Quartal 2022 startete das Unternehmen REACH, eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, 48-wöchige Phase-3-Klinikstudie zur Bewertung der Wirksamkeit von Losmapimod zur Behandlung von FSHD. Das Unternehmen schloss die Rekrutierung im September 2023 ab und erwartet die Veröffentlichung der Topline-Daten im vierten Quartal 2024.
Im Januar 2020 gewährte die FDA Losmapimod die Orphan-Drug-Bezeichnung für die Behandlung von FSHD. Im März 2020 erteilte die EMA Losmapimod die Orphan-Drug-Bezeichnung für die Behandlung von FSHD. Im Mai 2021 erteilte die FDA Losmapimod die Fast-Track-Bezeichnung für die Behandlung von FSHD.
Klinische Studie: Phase 2b (ReDUX4)
Im Juni 2021 präsentierte das Unternehmen vollständige Daten aus seiner randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten multizentrischen internationalen Phase-2b-Klinikstudie, der ReDUX4-Studie, an 80 Patienten mit FSHD1 und klinischen Schweregraden von zwei bis vier auf der Ricci-Skala. In dieser Studie bewertete das Unternehmen die Behandlung mit 15 mg Losmapimod oder Placebo-Tabletten zweimal täglich über einen Zeitraum von 24 oder 48 Wochen. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 zwischen den Behandlungs- und Placebo-Gruppen randomisiert.
Im Februar 2020 startete das Unternehmen eine offene Verlängerung der ReDUX4-Studie, um Patienten, die den 24-wöchigen oder 48-wöchigen Behandlungszeitraum mit Losmapimod oder Placebo in ReDUX4 abgeschlossen hatten, eine Langzeitbehandlung mit Losmapimod zu ermöglichen. Diese offene Verlängerung, die noch läuft, beinhaltet klinische Bewertungen der Sicherheit alle drei Monate. Nach Woche 168 werden die Patienten nur noch auf Sicherheit und Verträglichkeit überwacht.
Im Oktober 2022 präsentierte das Unternehmen Daten über 96 Wochen aus dem offenen Verlängerungsteil von ReDUX4. Die präsentierten Daten zeigten, dass Patienten, die im ursprünglichen Behandlungsarm weiterhin Losmapimod erhielten, über 96 Wochen hinweg eine Aufrechterhaltung des Effekts erlebten, gemessen am RWS mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert. Darüber hinaus zeigten Patienten, die nach der anfänglichen 48-wöchigen Studienphase von Placebo auf Losmapimod wechselten, eine Verbesserung und Verlangsamung des Krankheitsverlaufs, gemessen an der mittleren Veränderung des RWS gegenüber dem Ausgangswert. Losmapimod zeigte weiterhin ein vielversprechendes Sicherheitsprofil und wurde im Allgemeinen gut vertragen. 97% der Teilnehmer der ursprünglichen 48-wöchigen Studie blieben in der offenen Verlängerung bis Woche 96.
REACH, eine Phase-3-Registrierungsstudie
Das Unternehmen startete REACH, eine Phase-3-Studie zu Losmapimod bei FSHD, im zweiten Quartal 2022 und schloss die Rekrutierung im September 2023 ab. Das Unternehmen erwartet die Veröffentlichung der Topline-Daten im vierten Quartal 2024. Basierend auf den Daten aus ReDUX4 tauschte sich das Unternehmen mit den US-amerikanischen und EU-Regulierungsbehörden, einschließlich der FDA, aus, um wichtige Aspekte des Designs einer Phase-3-Studie zu diskutieren, die eine vollständige Zulassung unterstützen soll. REACH ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multinationale Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Losmapimod zur Behandlung von FSHD. Die Studie umfasste 260 Erwachsene mit FSHD. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder Losmapimod, zweimal täglich als 15-mg-Tablette oral verabreicht, oder Placebo zu erhalten, und wurden über einen 48-wöchigen Behandlungszeitraum bewertet. Der primäre Endpunkt der Studie ist die absolute Veränderung vom Ausgangswert des RWS.
Sekundäre Endpunkte umfassen MFI, Schulterdynamometrie, PGIC und Neuro QoL UE. Die Studie beinhaltet auch patientenzentrierte Bewertungen der Gesundheitsversorgungsnutzung.
Nach dem 48-wöchigen Behandlungszeitraum mit Losmapimod oder Placebo können die Patienten wählen, an einer offenen Verlängerung von REACH teilzunehmen, um eine Langzeitbehandlung mit Losmapimod zu erhalten, die noch läuft.
Klinische Studie: Phase 2 Offene Label-Studie
Parallel zur ReDUX4-Phase-2b-Klinikstudie initiierte das Unternehmen auch eine offene, einzentrische Phase-2-Klinikstudie zu Losmapimod bei bis zu 16 Patienten mit FSHD und klinischen Schweregraden von zwei bis vier auf der Ricci-Skala. Im ersten Teil der Studie erhielten die Patienten Tabletten mit 15 mg Losmapimod zweimal täglich für bis zu 52 Wochen. Dem Behandlungszeitraum gingen acht Wochen Vorbehandlungsbeurteilungen voraus, um einen Ausgangswert für muskuloskelettale MRT-Biomarker und klinische Ergebnisbeurteilungen festzulegen. Das Unternehmen führte auch eine ambulante Mobilitätsbewertung unter Verwendung tragbarer Sensoren durch. Nach dem 52-wöchigen Behandlungszeitraum hatten die Teilnehmer die Möglichkeit, an einer Verlängerung der Studie teilzunehmen, die noch läuft. Das Unternehmen führt die Studie an einem einzigen Zentrum in den Niederlanden durch.
Das Hauptziel besteht darin, die Sicherheit und Verträglichkeit von Losmapimod bei chronischer Dosierung bei FSHD-Patienten zu untersuchen. Die primären Endpunkte bestehen darin, die Sicherheit und Verträglichkeit über den 52-wöchigen Zeitraum zu bewerten. Die sekundären Endpunkte sind die Veränderung des pHSP27 und das Verhältnis von pHSP27 zu gesamtem HSP27 im Blut und Muskel zur Bewertung der Hemmung von p38alpha/beta während des Dosierungszeitraums. Diese Studie ist auch darauf ausgelegt, erste Daten zu Veränderungen in der DUX4-getriebenen Genexpression, MRT-Biomarkern, objektiven klinischen Ergebnisbeurteilungen und von Patienten berichteten Ergebnissen zu liefern, die zu verschiedenen Zeitpunkten nach Beginn der Behandlung mit Losmapimod im Vergleich zur Vorbehandlungsperiode auftreten können.
Im 52-wöchigen Behandlungszeitraum maß das Unternehmen die DUX4-getriebene Genexpression vor und während der Behandlung unter Verwendung von Muskelbiopsien mit Nadeln in betroffenen Muskeln. Die Patienten unterzogen sich einer Muskelbiopsie vor der Behandlung und dann einer zweiten Biopsie während der Behandlung in Woche 4 oder Woche 8.
Das Unternehmen maß potenzielle Auswirkungen der Losmapimod-Behandlung auf Schulter- und Oberarmfunktion und Mobilität/Gehen sowie auf Muskelkraft und -funktion und Lebensqualität und Aktivitäten des täglichen Lebens, ähnlich den Bewertungen in der Phase-2b-Klinikstudie. Die klinischen Ergebnisbeurteilungen waren RWS, FSHD-TUG, Muskelkraft, motorische Funktionsfähigkeit und generische und FSHD-spezifische Patientenberichte zur Lebensqualität und zu Aktivitäten des täglichen Lebens. Weitere explorative Bewertungen umfassten den Sechs-Minuten-Gehtest, die Spirometrie und den Muskelultraschall. Es gab auch eine Bewertung der
Das Analystenkursziel zeigt auf einen Blick die Mindest-, Höchst- und Durchschnittserwartung der Analysten.
