Mesoblast Limited (Mesoblast) ist ein biotechnologisches Unternehmen in der klinischen Phase.
Das Unternehmen arbeitet eng mit führenden Zentren für Zelltherapieforschung zusammen und verfügt über eigene Forschungs- und Entwicklungsabteilungen sowie Spezialisten. Das Unternehmen stellt sicher, dass strenge wissenschaftliche Untersuchungen an gut charakterisierten Zellpopulationen durchgeführt werden, um die Wirkmechanismen für jede potenzielle medizinische Anwendung zu verstehen. Das Unternehme...
Mesoblast Limited (Mesoblast) ist ein biotechnologisches Unternehmen in der klinischen Phase.
Das Unternehmen arbeitet eng mit führenden Zentren für Zelltherapieforschung zusammen und verfügt über eigene Forschungs- und Entwicklungsabteilungen sowie Spezialisten. Das Unternehmen stellt sicher, dass strenge wissenschaftliche Untersuchungen an gut charakterisierten Zellpopulationen durchgeführt werden, um die Wirkmechanismen für jede potenzielle medizinische Anwendung zu verstehen. Das Unternehmen führt umfangreiche präklinische translationale Studien durch, um nachfolgende klinische Studien zu leiten.
Mesoblast hat eine Reihe von späten Produktkandidaten entwickelt, die aus den firmeneigenen mesenchymalen Linienzelltherapie-Technologieplattformen der ersten und zweiten Generation stammen.
Remestemcel-L ist die erstgenannte mesenchymale Linienstromazelle („MSC“) Produktplattform von Mesoblast und befindet sich in der späten Entwicklungsphase zur Behandlung systemischer entzündlicher Erkrankungen, einschließlich:
Steroidrefraktäre akute Graft-versus-Host-Krankheit (SR-aGVHD); und
Biologisch refraktäre entzündliche Darmerkrankungen, einschließlich Morbus Crohn.
Rexlemestrocel-L ist die zweite Generation der mesenchymalen Linien-Vorläuferzellproduktplattform von Mesoblast und befindet sich in der späten Entwicklungsphase zur Behandlung von chronischer Herzinsuffizienz (CHF) und chronischen Rückenschmerzen aufgrund degenerativer Bandscheibenerkrankungen.
Beide Plattformen verfügen über Strategien zur Lebenszyklusverwaltung mit vielversprechenden aufstrebenden Pipelines.
Die firmeneigenen Herstellungsprozesse von Mesoblast liefern zelluläre Medikamente in industriellem Maßstab, kryokonserviert und als „Off-the-Shelf“-Produkte. Diese Zelltherapien mit definierten pharmazeutischen Freigabekriterien sollen nach Erhalt von Marktzulassungen weltweit für Patienten leicht verfügbar sein.
Die immuno-selektierten, kulturerweiterten zellulären Medikamente von Mesoblast basieren auf mesenchymalen Vorläuferzellen („MPCs“) und ihren Nachkommen, MSCs. Diese seltenen Zellen (ungefähr 1:100.000 im Knochenmark) umgeben Blutgefäße und sind entscheidend für die Erhaltung, Reparatur und Regeneration von Blutgefäßen. Diese Zellen haben ein einzigartiges immunologisches Profil mit immunmodulatorischen Effekten, die Entzündungen reduzieren und Heilung und Reparatur ermöglichen. Dieser Wirkmechanismus ermöglicht die gezielte Bekämpfung mehrerer Krankheitswege bei einer Vielzahl komplexer Krankheiten mit erheblichen ungedeckten medizinischen Bedürfnissen.
Mesenchymale Linienzellen werden aus dem Knochenmark gesunder erwachsener Spender entnommen und durch firmeneigene Prozesse erweitert, um eine einheitliche, gut charakterisierte und hoch reproduzierbare Zellpopulation zu erhalten. Dies ermöglicht die Herstellung im industriellen Maßstab für kommerzielle Zwecke. Ein weiteres wichtiges Merkmal der Zellen von Mesoblast ist, dass sie den Patienten ohne Notwendigkeit einer Spender-Empfänger-Abstimmung oder Empfänger-Immunsuppression verabreicht werden können.
Der Ansatz von Mesoblast zur Produktentwicklung besteht darin, sicherzustellen, dass strenge wissenschaftliche Untersuchungen an gut charakterisierten Zellpopulationen durchgeführt werden, um die Wirkmechanismen für jede potenzielle Indikation zu verstehen. Umfangreiche präklinische translationale Studien leiten klinische Studien, die strukturiert sind, um strenge Sicherheits- und Wirksamkeitskriterien zu erfüllen, die von internationalen Regulierungsbehörden festgelegt wurden. Alle Studien werden unter der fortlaufenden Überprüfung unabhängiger Datenüberwachungsausschüsse durchgeführt, die aus unabhängigen medizinischen Experten und Statistikern bestehen. Diese Sicherheitsvorkehrungen sollen die Integrität und Reproduzierbarkeit der Ergebnisse sicherstellen und sicherstellen, dass die beobachteten Ergebnisse wissenschaftlich zuverlässig sind.
Allogene, Off-the-Shelf, kommerziell skalierbare Produkte
Die Technologieplattform des Unternehmens ermöglicht die Entwicklung einer vielfältigen Palette von Produkten, die aus der mesenchymalen Zelllinie in adulten Geweben abgeleitet sind. MPCs stellen den frühesten bekannten Zelltyp in der mesenchymalen Linie in-vivo dar.
MPCs können unter Verwendung monoklonaler Antikörper isoliert und unter Verwendung von Methoden kulturerweitert werden, die eine effiziente Expansion ohne Differenzierung ermöglichen. MSCs werden biologisch in der Kultur definiert, nachdem sie durch Dichtegradiententrennung von anderen Gewebezelltypen und nach Kultur durch Plastikadhärenz isoliert wurden. MSCs stellen vermutlich die in-vitro kulturerweiterten Nachkommen der undifferenzierten MPCs dar, die in-vivo vorhanden sind. Die funktionellen Eigenschaften jedes Zelltyps ermöglichen die Produktentwicklung für spezifische Indikationen.
Die firmeneigenen mesenchymalen Zell-basierten Produkte weisen unterschiedliche biologische Eigenschaften auf, die ihre Verwendung für allogene Zwecke ermöglichen.
Immunprivileg: Mesenchymale Linienzellen sind immunprivilegiert, da sie keine spezifischen Zelloberflächen-Kostimulationsmoleküle exprimieren, die immunogene allogene Reaktionen auslösen.
Expansion: Das Unternehmen hat proprietäre Methoden entwickelt, die eine groß angelegte Expansion der Zellen des Unternehmens ermöglichen, während gleichzeitig die Fähigkeit erhalten bleibt, die Schlüsselbiomoleküle zu produzieren, die mit der Gewebegesundheit und -reparatur verbunden sind. Dies ermöglicht es dem Unternehmen, ein zelluläres Produkt herzustellen, das eine konsistente und klar definierte Charakterisierung und Aktivität aufweist.
Von Lizenznehmern vermarktete Produkte
Zwei allogene mesenchymale Stromazellen (MSC)-Produkte, die von Lizenznehmern von Mesoblast entwickelt und vermarktet wurden, wurden in Japan und Europa zugelassen, wobei beide Lizenznehmer die ersten waren, die eine vollständige behördliche Genehmigung für eine allogene zelluläre Medizin in diesen wichtigen Märkten erhielten.
Der Lizenznehmer von Mesoblast in Japan, JCR Pharmaceuticals Co. Ltd. („JCR“), vermarktet sein MSC-basiertes Produkt in Japan zur Behandlung von aGVHD bei Kindern und Erwachsenen. TEMCELL HS Inj. („TEMCELL“) war die erste kulturerweiterte allogene Zelltherapie, die in Japan eine vollständige behördliche Genehmigung erhielt. Mesoblast erhält Lizenzgebühren aus dem Verkauf von TEMCELL in Japan.
Im Jahr 2017 gewährte Mesoblast TiGenix S.A.U („TiGenix“), jetzt eine hundertprozentige Tochtergesellschaft von Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. („Takeda“), exklusiven Zugang zu bestimmten seiner Patente, um die weltweite Vermarktung von Alofisel zu unterstützen, der ersten allogenen MSC-Therapie, die von der Europäischen Kommission eine zentrale Marktzulassung erhalten hat. Mesoblast erhält Lizenzgebühren aus den weltweiten Verkäufen von Alofisel durch Takeda zur lokalen Behandlung von Fisteln.
Produktkandidaten von Mesoblast
Ryoncil (Remestemcel-L) zur Behandlung von steroidrefraktärer akuter Graft-versus-Host-Krankheit
Ryoncil (Remestemcel-L) ist ein intravenös verabreichter Produktkandidat zur Behandlung von steroidrefraktärer akuter Graft-versus-Host-Krankheit oder SR-aGVHD nach einer allogenen Knochenmarktransplantation („BMT“).
Bei einer Knochenmarktransplantation können Spenderzellen den Empfänger angreifen und eine a-GVHD verursachen. Die durch Spender-T-Zellen vermittelte entzündliche Reaktion führt zur Ausschüttung von TNF-alpha und IFN-gamma, was zur Aktivierung proinflammatorischer T-Zellen und Gewebeschäden in Haut, Darm und Leber führt, die tödlich sein können.
Remestemcel-L soll immunmodulatorische Eigenschaften haben, um dem Zytokinsturm entgegenzuwirken, der bei verschiedenen entzündlichen Erkrankungen eine Rolle spielt. Der Wirkmechanismus wird angenommen, dass er die Produktion proinflammatorischer Zytokine herunterreguliert, die Produktion antiinflammatorischer Zytokine erhöht und die Rekrutierung natürlicher antiinflammatorischer Zellen in betroffene Gewebe ermöglicht.
Diese lebensbedrohliche Krankheit tritt bei etwa 50% der Patienten auf, die eine allogene BMT erhalten. Jährlich unterziehen sich weltweit über 30.000 Patienten einer allogenen BMT, hauptsächlich während der Behandlung von Blutkrebsarten, und diese Zahlen steigen. Bei Patienten mit der schwersten Form von SR-aGVHD (Grad C/D oder III/IV) kann die Sterblichkeitsrate trotz optimaler verfügbarer Therapie bis zu 90% betragen. In den USA gibt es keine von der FDA zugelassenen Behandlungen für Kinder unter 12 Jahren mit SR-aGVHD.
Aktueller Stand und erwartete Meilensteine
Mesoblast reichte im Januar 2020 seinen abgeschlossenen BLA bei der FDA für RYONCIL ein. Der BLA wurde am 30. März 2020 von der FDA zur prioritären Überprüfung angenommen, mit einem PDUFA-Aktionsdatum zum 30. September 2020. Im August 2020 stimmte der Oncologic Drugs Advisory Committee (ODAC) der FDA mit überwältigender Mehrheit (neun zu eins) dafür, dass die verfügbaren Daten die Wirksamkeit von RYONCIL bei pädiatrischen Patienten mit SR-aGVHD unterstützen. Die FDA erteilte am 30. September 2020 einen CRL für den BLA für RYONCIL und wies auf Mängel in den klinischen und Chemie-, Herstellungs- und Kontrolldaten hin.
Mesoblast hat daran gearbeitet, die in dem Complete Response Letter festgestellten Probleme durch mehrere Interaktionen mit der FDA zur Orientierung zu lösen. Mesoblast reichte im Januar 2023 diese neuen Daten bei der FDA ein, um alle noch ausstehenden CMC-Punkte zu adressieren. Im März 2023 akzeptierte die FDA die erneute Einreichung des BLA als vollständige Antwort und setzte ein PDUFA-Ziel für den 2. August 2023 fest. Im August 2023 gab die FDA einen CRL für die erneute Einreichung des BLA für RYONCIL zur Behandlung von pädiatrischen SR-aGVHD heraus, der weitere Daten zur Unterstützung der Marktzulassung erfordert, einschließlich eines Wirksamkeitstests oder klinischer Daten. Im Rahmen der BLA-Überprüfung hat die FDA die PLI der Herstellungseinrichtung abgeschlossen, keine Form 483 ausgestellt und keine beanstandungswürdigen Bedingungen festgestellt.
Im Februar 2024 reichte Mesoblast vor einem geplanten Treffen mit der FDA neue Daten aus einem zweiten Wirksamkeitstest für RYONCIL ein, der zusätzliche Produktcharakterisierungen lieferte, wie von der FDA angefordert. Im März 2024 informierte die FDA Mesoblast, dass die verfügbaren klinischen Daten aus der Phase-3-Studie MSB-GVHD001 nach zusätzlicher Überprüfung ausreichend erscheinen, um die vorgeschlagene BLA für Remestemcel-L zur Behandlung pädiatrischer Patienten mit SR-aGVHD einzureichen. Im Juli 2024 reichte Mesoblast die BLA zur Genehmigung erneut ein. Die FDA betrachtete die erneute Einreichung als vollständige Antwort und setzte ein PDUFA-Ziel von 7. Januar 2025 fest.
In den USA gibt es keine von der FDA zugelassenen Behandlungen für Kinder unter 12 Jahren mit SR-aGVHD und nur eine von der FDA zugelassene Behandlung für andere SR-aGVHD-Patienten.
Mesoblast beabsichtigt, eine gezielte, kontrollierte Studie bei den am stärksten gefährdeten Erwachsenen mit der höchsten Sterblichkeit durchzuführen. Diese Erwachsenenstudie entspricht der allgemeinen kommerziellen Strategie des Unternehmens, die eine sequenzielle Entwicklung von pädiatrischen zu erwachsenen SR-aGVHD-Indikationen vorsieht. Erwachsene machen 80% des SR-aGVHD-Marktes aus. Mesoblast arbeitet mit dem Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network (BMT CTN) in den USA zusammen, einer Einrichtung, die vom National Institutes of Health (NIH) finanziert wird und für etwa 80% aller US-amerikanischen allogenen BMTs verantwortlich ist, um eine entscheidende Studie bei Erwachsenen mit SR-aGVHD durchzuführen.
Der US-amerikanische Erwachsenen- und pädiatrische SR-aGVHD-Markt erfordert einen kleinen, gezielten kommerziellen Fußabdruck. Der Hauptansprechpartner für SR-aGVHD wird hauptsächlich Ärzte in der Hämatologie/Onkologie sein, die hämatopoetische Stammzelltransplantationen durchführen. In den USA gibt es etwa 80 Zentren, die pädiatrische Transplantationen durchführen, wobei etwa 50% aller Transplantationen an etwa 15 Zentren durchgeführt werden. Ebenso gibt es etwa 110 Zentren, die Erwachsenentransplantationen durchführen, wobei die Hälfte dieser Transplantationen an etwa 20 Zentren durchgeführt wird.
Das Unternehmen hat eine Strategie zur Lebenszyklusverlängerung implementiert, um evidenzbasierte klinische Ergebnisse zu generieren und den Wert von Remestemcel-L in anderen pädiatrischen und erwachsenen seltenen Krankheiten zu maximieren, die keine großen Vertriebskanäle erfordern. Darüber hinaus plant das Unternehmen, von Forschern initiierte klinische Studien für chronische GVHD und andere Indikationen, die bereits laufen oder in naher Zukunft geplant sind, auszuweiten.
Remestemcel-L für entzündliche Darmerkrankungen (IBD) – Colitis Ulcerosa (UC) und Crohn-Kolitis
Aktueller Stand
Eine kleine, von einem Forscher initiierte randomisierte, kontrollierte Studie von Remestemcel-L, die durch ein Endoskop direkt in die entzündeten Bereiche und Gewebeschäden bei medizinisch refraktärem Morbus Crohn und Colitis ulcerosa verabreicht wurde, wurde am Cleveland Clinic durchgeführt. Die Studie ist die erste beim Menschen, bei der eine lokale Zellverabreichung im Darm durchgeführt wurde, und wird es Mesoblast ermöglichen, klinische Ergebnisse dieser Verabreichungsmethode mit den Ergebnissen einer laufenden randomisierten, placebokontrollierten Studie bei Patienten mit biologisch refraktärem Morbus Crohn zu vergleichen, bei der Remestemcel-L intravenös verabreicht wurde. Die Ergebnisse der randomisierten, kontrollierten Studie von Remestemcel-L durch direkte endoskopische Verabreichung in entzündeten Bereichen bei Patienten mit medizinisch refraktärer Crohn-Kolitis wurden in der peer-reviewed Fachzeitschrift British Journal of Surgery veröffentlicht.
Strategisch betrachtet sieht Mesoblast UC und Crohn-Kolitis als potenziell wichtige Indikationserweiterung für Remestemcel-L an, da die gastrointestinale Beteiligung, die bei akuter Graft-versus-Host-Krankheit und entzündlichen Darmerkrankungen häufig ist, gemeinsam ist.
Gastrointestinale Schäden sind der Haupttreiber der Mortalität bei aGVHD und sind mit systemischer Entzündung bei aGVHD verbunden. Biomarker, die eine hohe Mortalität bei aGVHD vorhersagen, wie die Blutspiegel des löslichen Suppression of Tumorigenicity 2 (ST2), wurden
Das Analystenkursziel zeigt auf einen Blick die Mindest-, Höchst- und Durchschnittserwartung der Analysten.
